在這項(xiàng)研究之前，這些科學(xué)家發(fā)現(xiàn)酶DNase1L3(也稱為DNaseγ)會(huì)在壞死導(dǎo)致細(xì)胞DNA碎片：細(xì)胞膜時(shí)突然打破， 血液中的DNase1L3迅速降解細(xì)胞DNA成單個(gè)核小體(DNA包裝的基本單位)。他們還發(fā)現(xiàn)，這種DNase1L3在在凋亡過程中的caspase激活的DNase (CAD;凋亡中的主要降解酶)后扮演著相應(yīng)角色：CAD降解被稱為"染色質(zhì)"的初始*包裝的DNA，凋亡細(xì)胞被免疫系統(tǒng)中稱為巨噬細(xì)胞的特殊"吞噬"細(xì)胞清除。然而，當(dāng)一些細(xì)胞逃離這種清除過程時(shí)，它們會(huì)進(jìn)入血液并經(jīng)歷"繼發(fā)性"壞死，隨后DNase1L3將DNA分解成核小體。
現(xiàn)在這個(gè)特別的研究中，研究人員使用轉(zhuǎn)基因老鼠作為研究模型來確定產(chǎn)生cfDNA的酶。他們分別誘導(dǎo)正常小鼠、CAD缺陷小鼠、DNase1L3缺陷小鼠和CAD + DNase1L3雙缺陷小鼠的凋亡和壞死。通過一種叫做電泳的技術(shù)，科學(xué)家們觀察到，在細(xì)胞凋亡和壞死誘導(dǎo)的兩組中，DNase1L3缺陷小鼠的血液中cfDNA的濃度遠(yuǎn)低于鈣缺陷小鼠和正常小鼠的血液。有趣的是，CAD + DNase1L3雙缺陷小鼠的血液中*沒有cfDNA的痕跡。因此，科學(xué)家們得出結(jié)論，在細(xì)胞凋亡過程中，DNase1L3作為CAD的"備份"酶，在將凝聚的染色質(zhì)降解成片段(單個(gè)核小體)從而產(chǎn)生cfDNA的過程中起著至關(guān)重要的作用。在壞死中，DNaseIL3對(duì)于生成cfDNA是必要的。
研究人員還檢測了血液中DNase1L3和DNase1(另一種DNA降解酶)的活性，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡和壞死都增加了DNase1L3和DNase1的活性。然而，即使在CAD + dnase1l3雙缺陷小鼠中沒有發(fā)現(xiàn)cfDNA，也能觀察到DNase1活性。這證明了DNase1對(duì)cfDNA的生成并不是必需的。
研究人員隨后闡明了DNase1L3的生理/醫(yī)學(xué)重要性。Mizuta教授說："因?yàn)檫@種酶主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，所以DNase1L3活性和炎癥之間可能存在相關(guān)性。"
在感染或損傷后，一組被稱為中性粒細(xì)胞的特殊免疫細(xì)胞釋放出小的粘稠的染色質(zhì)纖維，這是一種未降解的死細(xì)胞DNA。這些纖維被稱為中性粒細(xì)胞細(xì)胞外陷阱(NET)。雖然它可以阻止有害細(xì)菌在血液中傳播，但有時(shí)NET的釋放會(huì)失控;這可能導(dǎo)致凝血或栓塞(血栓在血管內(nèi)倒伏)，這是一種潛在的致命疾病。Mizuta教授指出，DNase1L3可以將NET降解成cfDNA，從而用于治療NET引起的血栓形成。
NET也被認(rèn)為是腫瘤的"播種土壤"。血液中釋放的腫瘤細(xì)胞可能會(huì)附著在NET上并在上面生長，然后擴(kuò)散到其他器官。對(duì)此，Mizuta教授說，"因?yàn)镈Nase1L3可以降解NET并生成cfDNA，我們推測DNase1L3治療可能也有助于預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移。我們現(xiàn)在正在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證這一猜測。"
那么，更多關(guān)于cfDNA的研究能讓人類的生命遠(yuǎn)離癌癥嗎?只有時(shí)間會(huì)證明一切……
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更新時(shí)間：2019-07-18 
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